中药是我国历史沉淀与传承的瑰宝，与纳米技术结合，产生的纳米中药方向是中药研究的新思路，中药药物纳米化后，能获得改善的药物溶解速率,提高药物的缓释性､靶向性､低毒性､可控性及智能性等,这些特性是由于纳米粒子的小尺寸效应决定的,药物或包覆药物的载体处于纳米级别,使得纳米中药具有新特性,从而引起人们的广泛关注和兴趣,随着时代的发展,纳米中药将获得更广泛的应用。

关于纳米中药的研究有很多,不同性质､不同化学成分的中药成分纳米化的方法不一定相同,要得到不同剂型的纳米中药,其中药成分纳米化的方法也是不一样的｡而且,纳米中药在人体内的吸收､代谢､分布､排泄等行为也与非纳米中药有明显差异。

纳米中药这一概念是由徐辉碧､杨祥良和谢长生 3 位教授发现将普通的中药牛黄经加工制备为纳米牛黄时,其理化性质与加工前有很大的差异,且疗效得到了较大提高并获得极强的靶向性，据此,他们提出了纳米中药的概念:纳米中药是指利用纳米技术制造的粒径小于 100 nm 的中药有效成分､有效部位､原药及其复方制剂｡之后,国人开始对纳米中药关注｡将纳米技术引入中药的研究,开发具有自主知识产权的中药新剂型,对于解决传统中药剂型存在的体内生物利用度低､剂型单一落后等问题及中药的现代化研究的发展提供了一个新的研究思路和方法。

目前,我国在这方面已取得了一些成果｡科研人员将三七总皂苷处理为微粉,与原粉相比较,颗粒减小,比表面积增大,溶解时间缩短,水中溶解度增大,更易被人体吸收,由于比表面积增大,使药物在病理部位的滞留时间延长,接触面积变大其,药物的生物利用度显著增加｡另外有研究将姜黄素制备成可生物降解的 PCL-PEG-PCL 三嵌段聚合物纳米粒子,具有较高的载药量､包封率和良好的缓释功能。

纳米中药特点

(1) 提高药物的生物利用度

纳米中药的比表面积大,因此其暴露于介质中的表面积增大,使得药物在介质中的溶解度增大;纳米中药的尺寸小,药物在体内的分布因此变大,从而使得药物在体内的生物利用度提高｡采用纳米技术加工中药,提取中药中的有效成分制备成纳米中药,能使中药有效成分更多的被释放出来从而被人体吸收,使中药的生物利用度提高

(2) 增强药物靶向性

正常组织中的血管内皮间隙小､结构完整性好,大分子类物质和颗粒很难透过血管壁,肿瘤组织中血管很丰富､且血管壁的间隙较大､结构不够完整,使得淋巴回流在肿瘤组织中缺失,大分子类物质和颗粒在肿瘤组织部位具有选择性的高通透性和滞留性,这种现象被命名为肿瘤组织的高通透性和滞留效应 (enhanced permeability and retention effect,EPR)｡这一效应促进了大分子类物质在体内肿瘤部位的选择性分布,从而增加药效并减少药物对其他部位的副作用｡10 ~ 500 nm的粒子能在肿瘤部位富集,从而使药物直接作用于肿瘤组织,这一现象属于被动靶向,靶向过程如下图所示｡

尺寸､表面电荷､形貌､表面相关靶向配体的密度等理化性质的优化能使纳米粒子避免被肾代谢掉,到细胞指定作用位点的数量增多,经过活性细胞摄取后通过小至的非特异性相互作用引起生物反应,达到治疗效果｡

图  载药纳米粒子被动靶向示意图

(3) 使药物具有缓释作用

采用纳米技术,将纳米中药和纳米载体经过处理制备为缓释剂,可以使药物具有缓释和控释功能｡载药纳米粒子通过某种方式进入体内后,载体内的药物通过囊壁沥滤,渗透和扩散方式从纳米囊中释放出来,有些载体具有溶蚀性也可使包覆其中的药物被缓慢的释放出来,这样就可以避免药物的“暴释效应”;除此之外,纳米载体还可以对药物起到保护作用,防止药物降解酶对药物的降解,从而使药物在体内的半衰期增加,药物在体内的作用时间延长｡

(4) 增强药物的原有功效,使药物增加新的功效

药物达到纳米级后,药物的单元尺寸发生了变化,有可能对药物的作用效果产生影响｡研究人员用谢长生教授的发明专利“温度可控的惰性气氛球磨法”将雄黄制成纳米粒,研究了药物的生物效应与粒径的关系,从对 S180 肿瘤细胞的作用及诱导人脐静脉内皮细胞 ECV-304 凋亡作用看,粒径小于 100､150､200 和 500 的雄黄对雄黄对 ECV-304 的凋亡率分别为 68.15%､49.62%､7.51%和 5.21%,有明显的尺寸效应,对 S180的作用结果相似｡此外,当中药被加工到纳米尺寸之后,药物细胞内原有的一般情况下不能被释放出来的一些活性成分因为药物细胞壁的破裂而被释放出来,可能会使纳米中药具有新的作用效果｡

(5) 增加药物的稳定性

首先,纳米载药系统可以增加药物的化学稳定性｡药物被载体包裹后形成了相对封闭的环境,能够有效地防止氧､光､湿和热等外界因素引起的氧化､还原､水解､光解等化学变化所引起的药物稳定性降低｡其次,药物的在体内的生物稳定性得到提高,药物在到达病理部位之前结构不能被破坏,人体内消化道､血液中的酶对药物有较大的破坏作用,而纳米再要系统则可因载体的存在将药物相对较完整地输送到药物作用部位｡

(6) 降低药物在体内的毒副作用

载药纳米粒子降低药物在体内毒性作用的机制是与上述几种特点相一致的｡载药纳米粒子的靶向性使药物在病理部位浓度增加的同时在全身其他组织的浓度降低,很大程度上降低了药物在体内的毒性｡

(7) 提高传统给药途径的疗效

药物敷贴疗法属于中医外治方法的其中一种,与现代疗法中的经皮给药类似｡如何使更多的药物透过皮肤进入人体内的血液循环,从而提高药物在体内的作用效果,是药物敷贴疗法的难点之一｡而纳米技术使药物能更好的透过皮肤屏障成为可能｡纳米中药的尺寸小,比表面积大,具有较大的选择吸附能力,可能有更强的穿透皮肤的能力,从而使更多的纳米中药穿透皮肤屏障,进入体内的血液循环｡

综上所述,采用纳米技术将中药制备成纳米制剂与传统中药使用方法相比,可能会使中药具有许多新的功能和特点｡因此,纳米中药不同于简单的微细化的中药｡

中药单一有效成分纳米化的类型

(1) 固体脂质纳米粒 (SLN)

SLN是由固体脂质制备的粒径在50 ~1000 nm的纳米载药系统,常温下为固态｡SLN以多种类脂材料 (如各种饱和脂肪酸､硬脂酸及卵磷脂等)为载体,通过声或高剪切乳匀法､微射流高压均质乳化法､溶解如花蒸发法､微乳法等将亲脂性药物包裹制成固体颗粒｡

图 Nanogenizer实验型微射流高压均质乳化设备

(2) 纳米脂质体

脂质体是由磷脂､胆固醇等膜材形成的类似生物膜结构的双分子层小囊,其免疫原性低,生物相容性､降解性好,在体内循环时不容易被免疫清除,也不会产生具有毒副作用的代谢产物｡纳米脂质体是一类直径大小在10至数百纳米之间的脂质体｡由于其特殊的尺度范围,同时具有脂质体的生物相容性等优良特征,纳米脂质体被广泛应用于肿瘤防治的临床前研究和临床应用｡

(3) 纳米微囊和纳米微球

纳米微囊和纳米微球是利用天然的或合成的高分子材料作为载体(如甲基纤维素､聚乳糖､壳聚糖､明胶等) 将固态或液态药物包裹,制备成纳米微囊或纳米微球,主要制备方法有乳化-溶剂挥发法､沉淀法､离子交联法､固相分散法等。

(4) 聚合物胶束

聚合物胶束 (polymeric micelles)是由合成的两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的一种热力学稳定的胶体溶液,具有疏水性内核及亲水性外壳｡亲水段常用的材料有聚乙二醇 (PEG)､聚氧化乙烯(PEO)､聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等;疏水段常用的材料有聚丙烯､聚苯乙烯､聚氨基酸､聚乳酸､精胺或短链磷脂等｡目前研究较多的是PLA与PEG的嵌段共聚物PLA-PEG,而壳聚糖及其衍生物由于其良好的生物相容性和降解特性正备受关注｡

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