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齐墩果酸线粒体靶向脂质体

作者:www.willnano.com 日期:2024-06-28 点击:227
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齐墩果酸(oleanolicacid,OA)是一种五环三萜类天然产物,具有一定的抗肿瘤活性,能够抑制多种肿瘤细胞的增殖,但该药物的水溶性较差,在水中的溶解度仅为1µg·mL-1,肠黏膜透过性较差且具有较大的首过效应,致使其生物利用度低且个体间差异较大,这些性质限制了其临床应用与开发。

α-生育酚琥珀酸酯(α-TOS)是维生素E最主要的成分α-生育酚(α-TOH)的一种酯化衍生物。近年来研究发现,α-TOS除作为维生素E的供应前体外,还具有广泛的抗肿瘤活性,可通过多种机制发挥抗肿瘤作用,如诱导细胞凋亡、抑制血管生成等。此外,α-TOS能选择性杀死肿瘤细胞而对正常组织无不良反应。

三苯基磷基团(TPP)中含有3个苯基,使得整个分子具有很强的脂溶性,同时TPP中磷原子上的正电荷可以离域到3个苯环上,在更大空间分散正电荷,降低扩散渗透膜时的自由能,促使TPP穿越磷脂膜。

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图1 文章首页

本研究通过TPP修饰α-TOS构成具有线粒体靶向能力的三苯基磷基生育酚琥珀酸酯(α-TOS-TPP)偶联物作为线粒体靶向载体,以期通过静电作用使药物更容易富集于肿瘤细胞线粒体。此外脂质体表面修饰聚乙二醇(PEG)可使脂质体清除速率减慢,延长其在血液中的循环时间,提高OA的生物利用度,进而提高其抗肿瘤活性。

线粒体示意图

图2 线粒体示意图

精密称取5.0mg卵磷脂,10.0mgα-TOS-TPP,1.0mgOA,1.0mg胆固醇,PEG1.0mg(1∶2∶0.2∶0.2∶0.2)分别溶于2.0mL的二氯甲烷中,混合上述溶液,20rpm、40摄氏度下旋转蒸发除去二氯甲烷,40摄氏度真空干燥2h以彻底除去有机溶剂,加入去离子无菌水2.0mL,60摄氏度下磁力搅拌水化2h,250W水浴超声5min,在60摄氏度下依次挤压通过200nm、100nm聚碳酸酯膜,即得α-TOS-TPP-OA,在4摄氏度下储存备用。

α-TOS-TPP-OA的粒径分布(A)、Zeta电位(B)

图3  α-TOS-TPP-OA的粒径分布(A)、Zeta电位(B)

在室温下采析仪对制备的脂质体的粒径与多分散系数(PDI)进行表征,结果平均粒径为(137.0±0.82)nm,PDI为(0.23±0.01),使用α-TOS制备的α-TOS-OA,测得其Zeta电位为-(31.9±0.97)mV,将α-TOS换成α-TOS-TPP后制备的α-TOS-TPP-OA的Zeta电位为+(43.09±1.22)mV,Zeta电位由负电荷转变为正电荷,说明TPP可分散在脂质体表面,使其具有线粒体靶向的能力,与预期一致。



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