脂肪乳的常用制备方法
脂肪乳的制备方法有高剪切法、高压均质法、声波法和微射流法。目前使用较为广泛的是高剪切法和高压均质法，其一般也称为两步乳化法，首先通过高剪切或者低压均质制备初乳，随后再高压均质制得脂肪乳。初乳一般可选择使用高剪切机或者直接使用均质机进行两相的低压均质混合制备，初乳乳剂的平均粒径达到1um-10um左右。用磷脂作为乳化剂时，乳化温度是关键参数，乳化时的温度控制在50-70°C较为合适。初乳制备完成后，需进一步在高压力的条件下进行均质乳化，使脂肪乳的粒径进一步减小，粒径分布更趋集中，对于高压均质，使用不同工艺和不同的均质设备制备得到的脂肪乳的稳定性也不相同，例如使用微射流流技术制备的乳剂比高压均质制备的乳剂更加稳定，使用微射流技术进行乳化可获得比高压均质技术更低的平均粒径，而且粒径分布集中。但由于成本等因素，目前高压匀质方法为主流技术。
目前微射流技术应用越来越广泛，研究应用微射流的企业也越来越多，传统的对射微射流高压均质机只有Microfluidics一家，现在美国Genizer公司的微射流高压均质机采用了Y型的微射流金刚石高压交互容腔，保证了微射流的形成并充分利用两股或多股物料射流间的相互碰撞作用，相比传统的高压均质机具有更好的均质效果和更窄的粒径分布范围，同时对于传统的高压均质机均质阀金属颗粒剥落的问题也给予了解决。
图. 微射流高压均质机Nanogenizer30K
脂肪乳制备后处理
在高压均质完成后，一般对乳剂的渗透压、pH进行调节控制，随后在经过脂质体挤出器过滤，过滤掉乳剂中的部分不溶性大微粒，由于乳剂中的磷脂成分容易被氧化，所以充入惰性气体可起到保护作用。由于脂肪乳的热力学不稳定特性，灭菌时一般使用旋转式高压灭菌锅而不用传统的水浴式灭菌锅，目的是让乳剂在灭菌过程中受热均匀，减少受热不均导致的破乳。此外，还需要灭菌锅有升温快和灭菌结束后降温快的特点，通常会采用过热水或者蒸汽直接灭菌的方式，灭菌结束后通入冷却水进行快速降温以减少游离脂肪酸的产生，所以要对灭菌工艺进行优选，尽可能减少游离脂肪酸产生，在满足F0值得条件下，一般选择121°C，12min作为较终的灭菌条件。也有人将原辅材料先进行无菌处理，然后在无菌操作条件下制备得到无菌脂肪乳，但这种方法成本较高，而且对配制环境和操作要求极高，相对被污染的风险也较高，所以—般不推荐，还有一种方法是在进行高压均质的时候，将均质压力增高，粒径控制在100nm以内，然后直接使用除菌过滤器（ 0.2um孔径）进行除菌过滤，灌封结束后再进行巴氏消毒热处理以除去病毒类微生物，这种适合主药成分极度不耐热的脂肪乳制剂。中硼硅或者高硼硅的玻璃瓶灌装的脂肪乳可以减少其它粒子的增长，一般不可以 使用塑料类的容器来密封包装脂肪乳类产品，因为氧气可能会透过塑料容器进入到乳剂内，影响乳剂的稳定性。【1】
脂肪乳质量评估
注射用脂肪乳的质量标准是评价乳剂安全性和有效性的重要参考依据，除了注射剂通常要求如渗透压、无菌、不溶性微粒等外，乳剂还需要进行外观、颜色的检查、乳剂平均粒径及粒径分布的测定、注射液的相对密度、游离脂肪酸含量、溶血磷脂酰胆碱含量等项目的检测。由于粒径大小和分布直接影响乳剂的稳定性和安全性，一般来说，乳剂的平均粒径在控制在200nm-500nm以内，pH值也是影晌乳剂稳定性的重要因素之一，但乳剂中却很少使用缓冲对盐，因为乳剂中如果加入了缓冲盐反而会促进磷脂中的脂肪酸的水解，导致乳剂稳定性下降，溶血磷脂增加，所以乳剂pH值的控制一般是通过加入氢氧化钠或者磷酸氢二钠来进行调节。当乳剂的pH值过低时，乳滴之间的静电排斥力会减少，乳剂粒径也会逐渐增大。脂肪乳溶液的pH值一般控制在６-８。但在制备乳剂成品的时候会实现将pH值适当调高一点，因为乳剂在灭菌和储运过程中，磷脂中的脂肪酸会不断分解到溶液中，使得乳剂的pH值逐渐降低。
