帕潘立酮(paliperidone,分子式为C23H27FN403),别名:9‐羟基利培酮,2006 年FDA批准上市,可用于治疗精神分裂症,其商品名称为Ivega,是一种非典型抗精神病药利培酮的活性代谢产物。棕榈酸帕潘立酮(Paliperidone Palmitate,简称PP,分子式为C39H57FN4O4),属于苯并异恶唑衍生物,是帕潘立酮和棕榈酸合成的酯化物,属于前药。前药是指在体外没有活性或者在体外活性很小的一类化合物,通过在体内酶或非酶的作用后,释放出具有药理活性的物质而发挥药效,可以在保持甚至增强原药药效的基础上,克服原药的一些缺点。棕榈酸帕潘立酮注射液主要用于急性期及维持期的精神分裂治疗,具有急性期能快速起效,维持期能保持症状持续改善的作用。
图1 棕榈酸帕潘立酮结构式
本文将简介美国BEE微射流高压均质机在棕榈酸帕潘立酮纳米混悬液制备中的应用
仪器设备:
电子分析天平(BSA124S‐CW,德国Sartorious 公司);
声波清洗机(RUC‐5200,上海睿祺电子设备有限公司);
高速剪切分散乳化机( F25,美国FLUKO公司);
激光粒度仪(mastersizer 2000,英国马尔文仪器有限公司);
湿法球磨机(Minicer,德国耐驰仪器制造有限公司);
药品与试剂:
帕潘立酮棕榈酸酯(PP);乙酸铵;氢氧化钠;吐温‐20;柠檬酸一水合物;磷酸氢二钠无水物;磷酸二氢钠一水合物;聚乙烯吡咯烷酮K30;羧甲基纤维素钠;黄原胶; 聚乙二醇4000;水为纯水;甲醇、乙腈、N,N‐二甲基甲酰胺(DMF)为色谱纯;四氢呋喃(THF)和其它试剂均为分析纯。
实验步骤:
1.体外分析方法建立:通过以下步骤“棕榈酸帕潘立酮检测波长确定-色谱条件确定-专属性验证-标准曲线绘制-日间与日内精密度测定-回收率检测-较低检测限和较低定量限检测-同业稳定性检测”完成体外分析方法的建立。
2.微射流高压均质法制备棕榈酸帕潘立酮纳米混悬液高压均质影响因素探索步骤:
1)均质次数影响因素检测实验步骤:
称取15.6g PP 分散在含1.2g 吐温‐20 的80mL 注射用水中,冰水浴中20000rpm 高速剪切15min,加入微射流均质机中,在30000psi 压力下,分别于均质2、4 、8 、12 、16 、20 、24 、28 、32 次取样测定粒径与粒度分布指数。
2)均质压力对粒径的影响
称取15.6g PP 及1.2g 吐温‐20,先将吐温‐20 分散在80mL 注射用水中,再将PP 原料药分散在上述溶液中,冰水浴中20000rpm 高速剪切15min,加入微射流均质机中,分别以压力20000psi 和30000psi,各均质12 次,分别测定制备得到的纳米混悬液的粒径和粒度分布指数。
实验结果:
1)均质次数对粒径的影响
图2 均质次数对粒径的影响
表1 均质次数对粒径影响测试结果
2)均质压力对粒径影响
图3 均质压力对粒径影响结果
实验小结
由图2和表1可知,粒径随均质次数增加而减小,但当均质次数增加至一定值时,继续均质粒径并不会无限减小,反而会出现增加的趋势,这与已有文献报道近似。由图3可知,当均质相同次数时,均质压力越大,所得纳米混悬液粒径越小。
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