目前临床上常用的抗肿瘤药物中细胞毒性型药物占50-60%，但这些药物并不是选择性的作用于肿瘤细胞，而是同时作用于正常细胞，因此在大剂量给药时，会对正常细胞或组织器官造成重大损伤。为了降低抗肿瘤药物在正常组织器官中的分布，减少抗肿瘤药物的毒副作用，增加其在肿瘤组织中的浓度，更好的发挥疗效，抗肿瘤药物的靶向给药系统研宄越来越受到重视。微粒给药系统是典型的靶向给药系统，包括脂质体、微粒和纳米粒等，而纳米混悬剂因其独特的优势也日益受到关注。

什么是纳米混悬剂

近年来药物高通量筛选技术的广泛应用，发现了许多具有活性的新化学实体，其中约40%是难溶于水的。这些化合物在制剂开发方面面临着溶解度低、口服吸收差、生物利用度低等难题。共溶剂增溶、环糊精包合物、乳剂、脂质体、微粉化等只能部分解决药物溶解性问题，且载药量低、辅料用量大。而近年来发展起来的纳米混悬剂将为这一难题提供有效的解决方法。

纳米混悬剂（Nanosuspensions, Nps）借助于表面活性剂或高分子材料将药物直接制备成稳定的纳米大小微粒，从而形成“纯的”药物纳米粒子的胶态分散体系。与传统意义上的纳米体系不同，纳米混悬剂可以无需载体材料，只需借助表面活性剂的稳定作用，是近乎“纯药物”的纳米级颗粒。纳米混悬剂的研宄始于上个世纪末Muller等的研究。

纳米混悬剂与普通微米混悬剂相比较主要的区别在于其药物粒子的平均粒径一般为200-500nm。而与普通药物剂型相比，纳米混悬剂的优势表现在：1)显著增加药物的吸收速度和吸收率，提高口服生物利用度；2)增加药物对生物膜的粘附性能，减少药物在胃肠道的滞留时间，降低个体差异对吸收的影响；3）作为一种中间剂型，纳米混悬剂可与传统剂型实现很好的结合；4）有助于实现难溶性药物的静脉注射给药，增加药物的吸收利用度；5）制备过程中不需要使用大量的载体材料，可明显提高载药量；6）由于不需使用大量的载体材料，在注射给药时可以降低毒副作用。

纳米混悬剂的制备方法

纳米混悬剂的制备方法分为两类：“bottom up”（自小而大）和“top down”（自大而小）。“bottom up”是指将药物溶液加入到另一种非溶剂中，使得药物因浓度过饱和而形成纳米范围的结晶；“top down”是指利用物理方法将大颗粒的药物粉末分散成纳米尺寸的结晶。制备过程中还需要加入一些稳定剂，如吐温-80、卵磷脂、白蛋白、泊洛沙姆等，目前制备纳米混悬剂的主要方法有沉淀法（Precipitation）、媒介研磨法（Media milling）、高压均质法（High pressure homogenization）、乳化法（Emulsification）、临界流体色谱法（Super critical fluid chromatography）或者几种方法联合应用等。【1】

沉淀法

沉淀法是指将药物溶解于适量的良溶剂中，然后在特殊条件下（如磁力搅拌、高速剪切、声等）将该药物溶液加入到药物的．不良溶剂中，然后通过控制声功率、制备温度、搅拌速度、滴加速度等条件使结晶生长受到控制，较终得到纳米尺度的药物结晶。

媒介研磨法

媒介研磨法是将药物粉末、稳定剂、分散介质混合均匀后加入到专门的研磨机中，利用研磨杆的高速剪切运动，使药物粒子与分散介质及研磨机内壁发生猛烈撞击，较终得到纳米尺寸的药物颗粒。为了得到理想的药物粒子，需要进行工艺优化，如研磨球的数量、研磨速度、研磨时间和温度等。

图1 球磨法原理示意图

高压均质法

高压均质法一般将药物制成微米混悬液，然后在高压均质机高压泵的作用下使其加压，并经过微小孔道变成音速混悬液流体，在金刚石交互容腔内发生剧烈的剪切、碰撞、对射、空穴效应，通过控制均质压力、均质次数与均质温度得到合适粒径的纳米混悬液。

图2 高压均质法原理示意图

乳化法

乳化法是将药物溶解在有机溶剂中形成内相，先制备O/W型乳剂或者微乳，然后通过减压蒸馏的方法除去有机试剂，或加水稀释内相溶液析出药物，较后通过速离心方法、高压均质法或者利用脂质体挤出器微孔滤膜过滤得到纳米药物粒子。一般选用的有机溶剂有：二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、三乙酸甘油酯、乳酸丁酯等。

【1】Nanosuspensions_ a promising drug delivery strategy_Patravale.pdf

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