齐墩果酸（oleanolicacid，OA）是一种五环三萜类天然产物，具有一定的抗肿瘤活性，能够抑制多种肿瘤细胞的增殖，但该药物的水溶性较差，在水中的溶解度仅为1µg·mL^－1，肠黏膜透过性较差且具有较大的首过效应，致使其生物利用度低且个体间差异较大，这些性质限制了其临床应用与开发。

α-生育酚琥珀酸酯（α-TOS）是维生素E最主要的成分α-生育酚（α-TOH）的一种酯化衍生物。近年来研究发现，α-TOS除作为维生素E的供应前体外，还具有广泛的抗肿瘤活性，可通过多种机制发挥抗肿瘤作用，如诱导细胞凋亡、抑制血管生成等。此外，α-TOS能选择性杀死肿瘤细胞而对正常组织无不良反应。

三苯基磷基团（TPP）中含有3个苯基，使得整个分子具有很强的脂溶性，同时TPP中磷原子上的正电荷可以离域到3个苯环上，在更大空间分散正电荷，降低扩散渗透膜时的自由能，促使TPP穿越磷脂膜。

图1 文章首页

本研究通过TPP修饰α-TOS构成具有线粒体靶向能力的三苯基磷基生育酚琥珀酸酯（α-TOS-TPP）偶联物作为线粒体靶向载体，以期通过静电作用使药物更容易富集于肿瘤细胞线粒体。此外脂质体表面修饰聚乙二醇（PEG）可使脂质体清除速率减慢，延长其在血液中的循环时间，提高OA的生物利用度，进而提高其抗肿瘤活性。

图2 线粒体示意图

精密称取5.0mg卵磷脂，10.0mgα-TOS-TPP，1.0mgOA，1.0mg胆固醇，PEG1.0mg（1∶2∶0.2∶0.2∶0.2）分别溶于2.0mL的二氯甲烷中，混合上述溶液，20rpm、40摄氏度下旋转蒸发除去二氯甲烷，40摄氏度真空干燥2h以彻底除去有机溶剂，加入去离子无菌水2.0mL，60摄氏度下磁力搅拌水化2h，250W水浴超声5min，在60摄氏度下依次挤压通过200nm、100nm聚碳酸酯膜，即得α-TOS-TPP-OA，在4摄氏度下储存备用。

图3  α-TOS-TPP-OA的粒径分布（A）、Zeta电位（B）

在室温下采析仪对制备的脂质体的粒径与多分散系数（PDI）进行表征，结果平均粒径为（137.0±0.82）nm，PDI为（0.23±0.01），使用α-TOS制备的α-TOS-OA，测得其Zeta电位为－（31.9±0.97）mV，将α-TOS换成α-TOS-TPP后制备的α-TOS-TPP-OA的Zeta电位为＋（43.09±1.22）mV，Zeta电位由负电荷转变为正电荷，说明TPP可分散在脂质体表面，使其具有线粒体靶向的能力，与预期一致。

Jin240628M