由于脂质体具有与细胞膜相似的结构,因此早期的脂质体多用于生物膜的结构与功能的研究。20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用。近年来,随着生物技术的不断发展,脂质体制备工艺逐步完善脂质体作用机制进一步阐明,加之脂质体适合体内降解、低毒性和低免疫原性,特别是大量实验数据证明脂质体作为药物载体可以提高治疗指数和减少药物毒副作用,并减少药物剂量等优点。因此,近年来脂质体作为药物载体的研究越来越受到重视,其研究进展非常迅速。

（1）已上市或研发中的脂质体药物

1988年,前列个脂质体包裹的药物在美国进入临床试验。此后10家公司向FDA提出申请14个脂质体包裹的药物,FDA已批准了对它们进行临床试验,如脂质体公司的阿霉素脂质体,顺铂脂质体还有施贵宝与TLC合作的两性霉素脂质体等,近年已有脂质体药物作为商品上市。

表1 国外近年已上市的注射用脂质体品种

近年来,随着生物技术的不断发展,脂质体的制备工艺逐步完善,加之脂质体适合与生物体内降解、无毒性和无免疫原性,特别是脂质体作为药物载体,具有靶向性,从而减少药物剂量降低毒副作用等。因此脂质体包裹药物己愈来愈受到重视并得到广泛应用。

目前己有14家外国公司进行脂质体研究和开发脂质体药物。目前主要有三大类脂质体药物正在被开发化疗药物,疫苗和核酸类药物。并且国外从事脂质体药物研发的公司都有自己的专利技术。除了以下表格中的公司外,另外还有Lipoxen、Neopharm、polymun、Skyepharma和Transave公司也在从事脂质体的研发工作。

表2 国外从事脂质体药物研发的公司

（2）载药脂质体的研究近况

脂质体是一种药物或活性成分的纳米级载体,被喻为“生物导弹”的第四代靶向给药技术。由于其具有可生物降解,免疫原性小,改变药物在人体内的分布,可集中于病变组织处释放药物以增强药效,并减少对正常组织的毒性和不良反应,目前已广泛被用作药物载体。【1】

1）抗癌药物、抗肿瘤药物载体

细胞毒性药物对机体正常组织和病理部位无选择性,在使用中具有一定困难,较好的方法是使药物直接达到病理部位。研究表明,脂质体包裹的阿霉素比游离药物的毒性要降低50%-70%,在抑癌活性上脂质体剂型比游离药物高许多,用阿霉素脂质体多次治疗可增加荷瘤动物的存活时间,而使用游离药物时动物存活时间并不延长。许多药物如放线菌素D、丝裂霉素、氨甲喋吟、博来霉素、顺铂等都已用脂质体包裹,美国FDA已批准了阿霉素脂质体TLCD99、两性霉素B、柔红霉素脂质体进入临床试验。

脂质体作为抗癌药物载体,具有能增加与癌细胞的亲和力、克服耐药性、增加癌细胞对药物的摄取量、减少用药剂量、提高疗效、减少毒副作用的特点.

2）抗寄生虫和真菌药物载体

脂质体静脉注射后,可迅速被网状内皮系统所摄取,有些寄生虫病如利什曼原虫和疟原虫进入人体后寄生于网状内皮系统。因此可用脂质体包裹药物,如用五价锑治疗时,药物毒性很大,其治疗剂量与毒性剂量相等,当用脂质体包裹后,治疗实验性利什曼原虫安全而有效,其治疗剂量大大减少。研究人员利用巨噬细胞表面存在的岩藻糖一果糖受体的特点,合成了含岩藻糖的脂质体并包裹锑的化合物,治疗感染了30d利什曼原虫的仓鼠结果表明脂质体包裹的药物作用得到了加强（抑制率55%）,含岩藻糖脂质体的作用更明显（抑制率72%）,而不用脂质体的药物作用抑制率仅为26%。

3）多肽及酶类药物脂质体

多肽、酶类药物都是生物大分子,其共同特点是在生物体内不稳定,易于被蛋白水解酶降解,因而在生物体内的半衰期较短,而且绝大部分不利于口服给药。氧化物歧化酶（SOD）可以清除体内过量的氧阴离子自由基,但在体内易于被蛋白酶水解破坏。当用脂质体包裹后,其在生物体内的半衰期显著提高,脂质体还能增加细胞对SOD的摄取能力,从而更好地保护细胞免受自由基损伤。研究表明皮下注射游离IL-2一的半衰期仅为6min,而脂质体包裹的IL-2为68min,且脂质体包裹的IL-2体内分布和药物代谢动力学发生很大改变。胰岛素口服后由于胃酶和酸的破坏,生物利用度低,而用脂质体包裹后,可克服这些缺点,口服后动物血糖下降明显。有人用包封淀粉-葡萄糖酶的多室脂质体治疗II型糖原贮积。

4）激素类药物载体

抗炎幽醇类激素包入脂质体后具有很大的优越性,浓集于炎症部位便于被吞噬细胞吞噬,避免游离药物与血浆蛋白作用,一旦到达炎症部位就可以内吞、融合后释药,在较低剂量下便能发挥疗效,从而减少备醇类激素因剂量过高引起的并发症和副作用。

将胰岛素以脂质体为载体,以提高生物利用度和病人的顺应性。但仍存在包封率低和药物在胃肠道失活问题。脂质体内包含有胰岛素,包裹率为20.3%。胰岛素脂质体可抵抗胰蛋白酶对胰岛素的降解。

5）疫苗载体

1974年研究人员首次报道用脂质体的免疫佐剂效应,Linuna（1995）用MDP脂质体包裹流感病毒H3N2,冲免疫小鼠后,小鼠脾细胞可明显降低,转移致小鼠肺中的病毒滴度,表明MDP脂质体疫苗可通过增强小鼠细胞免疫力以抵抗流感病毒攻击。Childers等将变异链球菌中的葡萄糖基转移酶脂质体制成肠溶型胶囊,给7名健康成人口服每人每天500ug,连用3天,28天后再加强次,结果人的腮腺分泌物中抗GTF的IgA1和IgA2水平增加,第35天时达高峰,表明脂质体疫苗经口服后可诱导机体产生分泌型IgA抗体。脂质体作为疫苗佐剂可同时增强机体的体液免疫和细胞免疫能力。

6）解毒剂的载体

EDTA或EDPA可以溶解金属,治疗金属贮积病。但由于这些鳌合物不能通过细胞膜而影响了它们的体内效果,如果将鳌合物制成脂质体剂型,将鳌合物转运到贮积金属的细胞中。

7）脂质体用于免疫诊断

具有荧光性如梭基荧光素或酶活性物质如碱性磷酸酶包裹于脂质体中,再在脂质体上连接特异抗体,当脂质体上抗体与特异性抗原结合后,脂质体破裂,释放出荧光素,测其荧光强度,即可得到抗原含量。碱性磷酸酶包入免疫脂质体,而酶底物在脂质体外,当免疫脂质体与抗原结合后,脂质体膜通透性改变释放出AP,AP与底物反应而显色,该法可用于定性或定量分析,操作快速而简便,已用该方法进行了红斑狼疮、梅毒、乙型肝炎、单核白细胞增多症等的诊断及C-反应蛋白、免疫球蛋白、激素等药物检测。

8）脂质体用作基因治疗和核酸免疫中的DNA载体

脂质体作为一种可供选择的基因载体具有无毒、无免疫原性、可生物降解的特点,可保护DNA质粒不被核酸酶降解,能将目的DNA基因特异传递到靶细胞中。

【1】药物新剂型与新技术在中药制剂中的应用开发_任瑾.pdf

苏州微流纳米Vic