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紫杉醇脂质体、紫杉醇白蛋白、紫杉醇微乳、紫杉醇聚合物胶束有何不同?

作者:苏州微流纳米 日期:2018-04-25 点击:167
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紫杉醇脂质体、紫杉醇白蛋白、紫杉醇微乳、紫杉醇聚合物胶束有何不同?本文将对几种紫杉醇的新剂型特点进行简述。


紫杉醇(paclitaxel,商品名Taxol),1967年美国化学家Wall和Wani等首先从太平洋紫杉(短叶红豆杉,Taxusbrevifolia)树皮中提取出来的具有独特抗癌活性的二帖类化合物。本品单用或联合用药可用于治疗非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌,以及难治性淋巳瘤、头颈部肿瘤等均有一定疗效。联合其它常用抗肿瘤药物,疗效可进一步提高。由于紫杉醇具有稳定细胞微管的独特作用机理,而且治疗效果好、广谱性强、副作用小,被誉为20世纪后叶抗肿瘤药物研究的最大发现。

紫杉醇结构式.png

图1 紫杉醇结构式


目前,各种新的、效果显著的应用紫杉醇的化疗方案不断被报道,紫杉醇在临床上的使用非常广泛。由于紫杉醇几乎不溶于水,临床使用的紫杉醇注射液是由聚氧乙烯葩麻油/无水乙醇(50:50)制成的浓溶液,以生理盐水稀释后静脉滴注,然而这种增溶剂会引起严重的过敏反应,并且稀释后的制剂容易降解,容易析出紫杉醇沉淀,具有严重的安全隐患。因此,对于紫杉醇新型药物传递系统的研究异常火热,当前研究得较为成熟的紫杉醇的新剂型有以下几种:


(1)紫杉醇脂质体

脂质体因为具有类似细胞膜的结构的磷脂双分子层而倍受关注,国内已有注射用紫杉醇脂质体(力扑素™)上市。各种新型的脂质体也在不断研究报道中,Crosasso等制备了紫杉醇普通脂质体和PEG化脂质体,后者在人血浆中停留时间延长,在小鼠的药动学实验中,PEG化脂质体的T1/2β为普通脂质体的5倍。该长循环脂质体显示了一定的优越性,然而其储存的稳定性问题尚未得到解决,限制了其使用。脂质休虽然具有生理相容性好、靶向性高等优点,但它的包封率低、材料价贵、稳定性较差、药物易泄漏和冷冻干燥工艺的不成熟等缺点一直限制其工业化。国内上市的紫杉醇脂质体(力扑素™)在使用前与普通紫杉醇注射液一样需要给予糖皮质激素等抗过敏药,且复溶后粒径增大,药物易泄漏,同样存在一定安全隐患。【1】


载药脂质体示意图.png

图2 载药脂质体


(2)紫杉醇白蛋白纳米粒

2005年美国FDA批准ABRAXANE®注射剂(ABRAXANE® for Injectable Suspension paclitaxel protein-bound particles for injectable suspension, albumin-bound)用于治疗转移性乳癌,该注射剂是紫杉醇与白蛋白相结合的制剂,由白蛋白结合的纳米颗粒组成,复溶后平均粒径约为130nm,不含有毒溶剂,已被证明反应率较好,且其安全耐受性要比普通注射剂化疗方法提高50%以上。不需要术前用药预防超敏反应,并且能用标准的IV管进行30分钟以上治疗。但该制剂成本高,价格十分昂贵。


(3)紫杉醇微乳

由于微乳具有热力学稳定、易于制备、粒径小、体内循环时间长等优点,对于紫杉醇口服和静脉注射的微乳的报道一直在持续。阎家麒制备的紫杉醇微乳兔口服生物利用度达到22.4%。He等报道的紫杉醇微乳(粒径可达17.2nm)与市售紫杉醇注射液相比,豚鼠过敏反应为阴性,大鼠药动学研究中发现,微乳的AUC为同等剂量普通制剂组的1.5倍。Nrnoo等最新报道了不含聚氧乙烯葩麻油的紫杉醇静脉注射微乳制剂,对其制备、释放、稳定性、溶血性、细胞毒性、药动学等方面进行了详细的研究。目前尚无紫杉醇微乳制剂上市。


(4)紫杉醇聚合物胶束

胶束系统的特点是结构上较脂质体稳定,具有良好的生物相容性,粒径小,在20-100nm之间,不易被RES摄取。Kim等研究了甲氧基聚乙二醇-聚己内酣嵌段共聚物包载紫杉醇形成的胶束及甲氧基聚乙二醇-聚D,L-乳酸嵌段共聚物包载紫杉醇形成的胶束。结果表明,两亲性嵌段共聚物包载紫杉醇形成的纳米胶束新制剂能明显改善紫杉醇水溶性、提高病人对紫杉醇的耐受程度。紫杉醇各种新型聚合物胶束、混合型胶束、紫杉醇功能性聚合物胶束是这些年研究的热门方面。


(5)紫杉醇静脉注射乳剂

Tarr等人早在80年代就开始研究紫杉醇静脉注射乳剂,当时采用手动匀乳机制备的紫杉醇静脉乳剂,平均粒径1µm(0.5-5µm),载药量可达10-15mg/kg,用5%右旋糖酐稀释至体积比大于15%,可在4小时内稳定,用于静滴。4°C存放6小时,乳剂化学性质不变,但出现分层,剧烈震摇后粒径可恢复至2µm左右(0.8-5µm),经Swiss-webster小鼠静脉给药,测得其LD50为l.2ml/kg,毒性很大。【2】



【1】Liposomes and nanoparticles_ nanosized vehicles for drug delivery in cancer_Malam.pdf

【2】A new parenteral emulsion for the administration of taxol_tarr.pdf



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